Studia pianoforte sin da piccolo sotto la guida dei genitori ed in particolare modo della madre, buona pianista dilettante. A tredici anni lo troviamo al conservatorio di Parigi, dove prosegue lo studio del pianoforte con Diémer e composizione con Gabriel Fauré, coadiuvato dal più eclettico e accademico Maurice Ravel, ma entrato ben presto in forte polemica con quest'ultimo, ne uscirà dopo due anni e prosegue la sua formazione interamente da autodidatta, tanto che egli stesso come tale sempre si considerò. Casella nutriva una grande ammirazione per Debussy dopo aver ascoltato il Prélude à l'après-midi d'un faune nel 1898, ma in questo periodo continua a scrivere in vena romantica, invece di adottare l'impressionismo nel suo stile. La sua prima sinfonia del 1905 prende ispirazione dal tardo-romanticismo di Richard Strauss e Gustav Mahler; con essa esordì come direttore d'orchestra nel 1908 a Monte Carlo. Ritorna in Italia durante la Prima guerra mondiale e insegna pianoforte presso il Conservatorio Santa Cecilia a Roma. Nel 1917 fonda una "Società Nazionale di Musica", allo scopo di promuovere la conoscenza della musica contemporanea. Diviene uno dei più conosciuti pianisti della sua generazione e nel 1930, con Arturo Bonucci (violoncello) e Alberto Poltronieri (violino), fonda il "Trio Italiano", ottenendo una grandissima notorietà in tutto il mondo. Scrive anche molte liriche, libretti per opere, canzoni e musica da camera. Da alcuni brani poetici dell'opera di Rabindranath Tagore, che nel 1913 era valsa all'autore il Premio Nobel per la letteratura, il compositore torinese crea nel 1915 le liriche che chiama L'adieu à la vie. Tra i suoi allievi ci sono stati Domenico De' Paoli, Mario Peragallo, Camillo Togni, Lya De Barberiis e Vera Gobbi Belcredi. È sepolto presso il Cimitero del Verano di Roma. Sua nipote è la famosa attrice Daria Nicolodi.

Nel 1923, insieme con Gabriele D'Annunzio e il veneziano Gian Francesco Malipiero, fonda un'associazione per la diffusione della musica moderna italiana, la "Corporazione delle nuove musiche". Nel 1926 l'editore modenese Angelo Fortunato Formiggini dà alle stampe la monografia di Casella su Igor Fëdorovič Stravinskij, intitolata Strawinski (secondo la dizione polacca). Era questo il primo libro pubblicato sul compositore russo: un breve ritratto contenuto nella collana "Medaglie" che includeva profili biografici di artisti e personaggi pubblici. Il fine del testo era quello di divulgare l'opera di un compositore ancora poco noto in Italia; uscì in una nuova veste editoriale e molto ampliato nel 1946. La generazione dell'80 (Alfano, Casella, Malipiero, Pizzetti, Respighi) segna un passaggio importante, che influenzerà anche il periodo successivo, con importanti interazioni anche nel campo della letteratura e della pittura. Di quest'ultima arte, Casella è un appassionato collezionista. Nel 1933 fonda a Napoli "l'Accademia Musicale Napoletana", con l'intento di valorizzare caratteristiche e significati della cultura musicale, soprattutto italiana. Amava molto la musica di Antonio Vivaldi, tanto che nel 1939 organizza la settimana di Vivaldi, che si tiene a Siena in settembre: la riscoperta del grande genio musicale barocco si deve quindi anche alla sua sensibilità e alla sua intuizione. Casella ha curato la revisione critica di numerose opere per pianoforte di importanti autori, molte delle quali in uso ancora oggi nella didattica pianistica dei conservatori; per esempio, l'edizione delle 32 sonate di Beethoven, di varie grandi opere di Bach (per esempio: Il Clavicembalo Ben Temperato, le Suites Francesi, le Suites Inglesi e il Concerto italiano), di numerose opere di Chopin (Studi, Preludi, Ballate, Notturni, Valzer, Fantasia) e di tanti altri; tali edizioni critiche sono tuttora pubblicate dalla Ricordi e dalla Curci. Recenti studi ne rivalutano l'importanza per la storia dell'interpretazione pianistica. Ha inoltre scritto un importante manuale sul pianoforte, strumento del quale analizza aspetti storici, tecnici e interpretativi (Il pianoforte, 1936), e ha scritto un'autobiografia, I segreti della giara, molto utile per approfondire i rapporti - non sempre facili - tra i musicisti e i vari ambienti culturali d'inizio Novecento. Con Virgilio Mortari ha scritto il notevole trattato La tecnica dell'orchestra contemporanea ma è scomparso prima di vederlo pubblicato.